La epilepsia es una enfermedad crónica de causa heterogénea. La última clasificación de la Liga Internacional de la Epilepsia de 2017 determina que la epilepsia puede ser de causa estructural, inmunológica, metabólica, infecciosa, genética o de origen desconocido. Pero incluso en este último supuesto considera que, los factores genéticos podrían estar implicados en su etiología de una forma indirecta. La idea de que la epilepsia es una enfermedad con fuerte componente genético forma parte del inconsciente colectivo desde siempre. Estudios actuales consideran que entre 70-80% de los casos de epilepsia tienen algún factor genético asociado. Sin embargo, la mayoría de epilepsias no son debidas a mutaciones en un gen concreto, sino a lo que denominamos herencia compleja o poligénica, lo cual quiere decir que un individuo hereda una combinación de variantes en sus genes que lo predisponen a sufrir convulsiones en su vida y que además van a ser moduladas por los estímulos y factores ambientales a los que esta persona pueda estar expuesta. Esta forma de epilepsias genéticas multifactoriales son las que actualmente la ILAE llama Epilepsias Genéticas, bien Generalizadas (EGG) e incluyen a la epilepsia mioclónica juvenil, la epilepsia ausencia infantil y juvenil y la epilepsia generalizada del despertar; o bien Focales (EGF) como la epilepsia del lóbulo temporal. En todas estas formas de epilepsia puede haber una tendencia a la agrupación familiar pero no significa que los niños y jóvenes afectados hayan heredado el trastorno epiléptico o que lo vayan a transmitir a sus hijos.
Por otro lado, existen formas de epilepsias denominadas raras, por su baja prevalencia, en las que sí podemos encontrar una mutación de un solo gen como causa y es a lo que denominamos epilepsias monogénicas. Estas epilepsias representan únicamente un 5% de total de epilepsias y cada síndrome tiene una prevalencia aún menor. Sin embargo, muchas de ellas dan lugar a síndromes epilépticos graves, con tendencia a la refractariedad y con comorbilidades neurocognitivas asociadas. Los genes implicados con frecuencia tienen funciones de canal (de sodio, potasio, calcio, GABA) aunque también de otras funciones complejas celulares, y en consecuencia provoca la tendencia a la excitabilidad neuronal, causa de las crisis y la disfunción neurológica. Uno de los primeros síndromes en el que se encontró una mutación causal en el gen SCN1A que afecta al 80% de los pacientes es el síndrome de Dravet, que provoca la presencia de convulsiones febriles atípicas prolongadas con tendencia a los status epilépticos y asocia un cortejo sintomático de alteraciones neurológicas. Pero existen muchas otras formas de epilepsias genéticas que agrupamos según el gen afectado por un lado, pero, de forma más práctica según el cuadro clínico que producen. Por ejemplo, el grupo de encefalopatías epilépticas de inicio precoz provoca síndromes de epilepsias graves de inicio en neonatos y lactantes, de difícil control y producidos por una serie de genes (SCN2A, STXBP1, SLC2A1, KCNQ2, KCNA2, CHD2, SCN8A, SLC25A22, SPTAN1) por nombrar alguno de ellos, ya que cada vez la lista se amplía y que provocan cuadros superponibles con ligeras diferencias.
Otra idea que hay que conservar es que no siempre la alteración de un mismo gen va a provocar la misma gravedad o el mismo cuadro clínico. Así mutaciones en el gen SCN1A además de síndrome de Dravet pueden producir cuadros clínicos más leves como el GEF+ (Epilepsia Generalizada con convulsiones febriles). A su vez, un mismo cuadro clínico (fenotipo) puede ser provocado por varios genes, por ejemplo el síndrome de Dravet se debe mayoritariamente a la mutación del gen SCN1A, pero existen otros genes que pueden dar lugar a un síndrome similar como son KCNT1, SCN2A, HCN1 PCDH19, entre otros.
Por último, otro grupo de epilepsias genéticas se debe a alteraciones en los cromosomas, bien por defecto (delecciones o microdeleciones) o por exceso (duplicaciones), produciendo síndromes epilépticos específicos como el síndrome de microdeleción 1p36 o el de Angelman, que poseen la característica de asociar ciertos rasgos faciales y corporales a los que denominamos rasgos dismórficos y nos ayudan en la identificación de los mismos.
Por lo tanto, es imprescindible cuando sospechemos una epilepsia genética realizar un exhaustivo diagnóstico genético para definir el tipo de alteración genética específica. Esto nos permite poder escoger mejor el tratamiento antiepiléptico, puesto que sabemos que los pacientes con mutaciones en ciertos genes responden mejor a algunos fármacos que a otros. Por ejemplo, pacientes con epilepsia por mutaciones en el gen GLUT1 que codifica para una proteína trasportadora de glucosa cerebral responden bien a dieta cetogénica. Otros ejemplos, son la buena respuesta de una encefalopatía epiléptica neonatal por mutación en un gen que codifica para canal de potasio (KCNA1) a oxcarbacepina, o la elección preferente de fármacos no bloqueantes de sodio en el síndrome de Dravet. La elección temprana de un tratamiento antiepiléptico adecuado sin duda mejora el pronóstico de las epilepsias genéticas pues contribuye a la disminución y eventualmente a la libertad de crisis.
El pronóstico global de las epilepsias genéticas depende de cada síndrome. Por ejemplo, las convulsiones neonatales benignas son cuadros autolimitados a la edad neonatal sin tendencia a la recidiva posterior y sin asociarse a otra comorbilidad. Sin embargo, otros síndromes genéticos tienen tendencia a la refractariedad y sobre todo ir de la mano con trastornos complejos del neurodesarrollo, como por ejemplo la encefalopatía CDKL5. Estos síndromes se suelen denominar genéricamente encefalopatías del desarrollo y en ellas es tan importante la epilepsia como el trastorno cognitivo, pero sin duda controlar la epilepsia es una prioridad para no agravar el segundo.
Además de permitir la mejor elección del tratamiento antiepiléptico, los avances en la caracterización genética nos están permitiendo poder diseñar tratamientos “a la carta” según el tipo de gen mutado e incluso según el tipo de mutación o de alteración genética y aunque actualmente estamos solo ante el amanecer de estas terapias, el trabajo conjunto de epileptólogos, investigadores y pacientes augura una nueva era en la terapia de las epilepsias genéticas.
Referencias
Ingrid E Scheffer, Samuel Berkovic, Giuseppe Capovilla, Mary B Connolly, Jacqueline French et al. ILAE Classification of the Epilepsies Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017, 58(4): 512–521.
Sarita Thakran, Debleena Guin, Pooja Singh, Priyanka Singh, Samiksha Kukal et al. Genetic Landscape of Common Epilepsies:Advancing towards Precision in Treatment. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7784.
Allan Bayat, Michael Bayat, Guido Rubboli and Rikke S. Møller. Epilepsy Syndromes in the First Year of Life and Usefulness of Genetic Testing for Precision Therapy. Genes 2021, 12, 1051.
Autora: Dra.Patricia Smeyers Durá, Sección Neuropediatría, Responsable Área Epilepsia Infantil, Unidad Multidisciplinar de Epilepsia Hospital U y P La Fe. Valencia
